脂質(zhì)體：定義和結(jié)構(gòu)

脂質(zhì)體是同心自組裝脂質(zhì)雙層的球形囊泡。脂質(zhì)體可作為車(chē)輛管理的藥品或營(yíng)養(yǎng)成分。脂質(zhì)體通常由生物相容性和可生物降解的脂質(zhì)賦形劑組成，例如鞘磷脂、磷脂酰膽堿、甘油磷脂和膽固醇，但也可能包括其他脂質(zhì)賦形劑，只要它們與脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)相容。膽固醇，另一種藥物添加劑，可以增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性并防止雙層泄漏，因?yàn)樗牧u基可以與磷脂雙層的極性頭相互作用。

根據(jù)脂質(zhì)雙層的結(jié)構(gòu)和囊泡的大小，脂質(zhì)體通常分為大單層囊泡（LUV）、小單層囊泡（SUV）、多層囊泡（MLV）和多囊泡（MVV）。

用于藥物遞送的脂質(zhì)體

自 1964 年 Bangham 和 Horne 發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體以來(lái)，磷脂在制藥和生物技術(shù)行業(yè)中用作關(guān)鍵賦形劑/藥物添加劑或活性藥物成分 (API) 是一個(gè)不斷擴(kuò)大的領(lǐng)域。脂質(zhì)體作為藥物遞送載體的潛力已經(jīng)通過(guò)多種給藥途徑進(jìn)行了廣泛的探索，例如腸胃外、口服、肺、鼻、眼和經(jīng)皮。1974 年，兩性霉素 B 的一種制劑AmBisome ®成為第一個(gè)獲得許可的注射脂質(zhì)體產(chǎn)品。

磷脂由一種或多種脂肪酸（氫和碳分子的長(zhǎng)鏈）組成，它們與甘油“頭部"相連。

由于其藥物活性增強(qiáng)功能，磷脂作為 API 或高度受控的藥物關(guān)鍵賦形劑受到嚴(yán)格的質(zhì)量規(guī)范監(jiān)管。磷脂分子，尤其是磷脂酰膽堿 (PC)，已被充分證明具有藥物優(yōu)勢(shì)，包括增加溶解度、防止降解、延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間和被動(dòng)/主動(dòng)靶向遞送。

然而，原始的腸胃外脂質(zhì)體有一個(gè)嚴(yán)重的缺點(diǎn)：它們總是很快從血液中清除并最終進(jìn)入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES，例如肝、脾和肺）的器官和組織中。通過(guò)血漿調(diào)理作用和隨后的循環(huán)隔離發(fā)生清除。通過(guò)聚乙二醇化，一種用長(zhǎng)鏈聚乙二醇 (PEG) 包被的過(guò)程，脂質(zhì)體被一層親水性包衣所掩蓋，以逃避 RES 的清除，并在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期循環(huán)。Doxil ®是一種聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星產(chǎn)品，其成功上市代表了腸胃外脂質(zhì)體開(kāi)發(fā)的一個(gè)里程碑。

衍生磷脂產(chǎn)品

CordenPharma 的專(zhuān)業(yè)脂質(zhì)制造商已經(jīng)掌握了從數(shù)克到數(shù)千克規(guī)模的復(fù)雜磷脂衍生物的化學(xué)全合成，并以其合同脂質(zhì)和磷脂分子制造專(zhuān)業(yè)知識(shí)而聞名。我們的大規(guī)模專(zhuān)有 cGMP 制造工藝從 (S)-1,2-異亞丙基甘油 ((S)-IPG) 開(kāi)始，并擴(kuò)展到一系列優(yōu)化和*可擴(kuò)展的轉(zhuǎn)化，從而產(chǎn)生廣泛的磷脂示例，例如，但不限于：

可電離脂質(zhì)和脂質(zhì)納米顆粒：像 C12-200 這樣的倡議允許降低劑量

已經(jīng)付出了巨大的努力來(lái)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)可以引導(dǎo)小干擾 siRNA 通過(guò)保護(hù)靶細(xì)胞內(nèi)部的許多屏障的載體。需要提高遞送效率才能發(fā)揮 RNA 干擾療法的*泛潛力。通過(guò)組合合成和篩選不同類(lèi)別的材料，確定了一種配方，可以在低于 0.01 mg∕kg 的劑量下在小鼠中實(shí)現(xiàn) siRNA 指導(dǎo)的肝臟基因沉默。這種配方的潛力在非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證，在低至 0.03 mg∕kg 的劑量下觀察到臨床相關(guān)基因轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的高水平敲低。

對(duì)不同尾部和胺基團(tuán)的篩選進(jìn)行了評(píng)估，報(bào)告了有趣的結(jié)構(gòu)活性結(jié)果。關(guān)于尾長(zhǎng)，大多數(shù)表現(xiàn)結(jié)構(gòu)都擁有由 14 個(gè)碳組成的尾長(zhǎng)。此外，沒(méi)有長(zhǎng)度小于 12 個(gè)碳的尾部化合物介導(dǎo)的沉默大于 30%。

關(guān)于胺頭基，叔胺存在于表現(xiàn)最佳的化合物中。使用前 3 種脂質(zhì)，將 siRNA 體內(nèi)遞送至小鼠的肝細(xì)胞并獲得劑量依賴(lài)性基因沉默。與 LNP01 相比，特別是一種化合物 C12-200 表現(xiàn)出超過(guò)兩個(gè)數(shù)量級(jí)的效力。

我們?yōu)镃12?200開(kāi)發(fā)了一種制造工藝，現(xiàn)在可供尋求在 LNP 和 IP 游離脂質(zhì)載體方面取得突破的潛在客戶(hù)進(jìn)行評(píng)估。C12?200 具有高純度和足夠穩(wěn)健的工藝，可用于 GMP 活動(dòng)。

有多種適合研究和發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)成衍生磷脂可供選擇，有方便的 1 g 和 10 g 包裝（請(qǐng)參閱我們的脂質(zhì)列表了解更多詳情）。

CordenPharma 具有額外的能力，可以沿著價(jià)值鏈提供復(fù)雜碳水化合物的開(kāi)發(fā)和制造，范圍從臨床活動(dòng)到工藝開(kāi)發(fā)、放大和 GMP 制造，適用于廣泛的應(yīng)用。